چکیده
بررسی ارتباط پلی مورفیسم های فاکتورهای انعقادی PT(rs1799963)،
FGB (rs1800790) و PAI-1(rs1799889) در زنان ایرانی مبتلا به میوم رحمی
مقدمه: میوم ها تومورهای خوش خیم، جامد و تک کلونی سلولهای عضله صاف دیواره رحم می باشند. میوم ها در ۴۰% -۲۰% از زنان در سال های باروری رخ می دهند. ترومبوآمبولی وریدی (VTE) از عوارض شایع سرطان است. درحال حاضر چندین عامل خطر ژنتیکی برای ترومبوز مرتبط با سرطان شناخته شده است، با این حال، سهم عوامل ترومبوتیک در بیماران مبتلا به سرطان نتایج متناقضی دارد. اگرچه، ارتباط ترومبوز وریدی با میوم بزرگ رحمی گزارش شده است اما پیش از این، تأثیر پلی مورفیسم های مرتبط با ترومبوز بر روی خطر بروز میوم رحمی نامشخص بوده است.
(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت nefo.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))

مواد و روش ها: در مطالعه حاضر، سه پلی مورفیسم ژن فاکتور انعقادی انتخاب شدند و با بهره گرفتن از روش ARMS-PCR مورد بررسی قرار گرفته است. در این مطالعه شیوع پلی مورفیسم های ژن پروترومبین(PT) (rs1799963)، بتا فیبرینوژن (rs1800790) (FGB) و بازدارنده ی فعال کننده پلاسمینوژن۱ (rs1799889) (PAI-1) در ۷۰ زن با تشخیص کلینیکی میوم رحمی و ۷۰ زن سالم مورد بررسی قرار گرفتند. داده ها به وسیله نرم افزار (version 19) SPSSو با کمک آنالیز آماری کای دو (^۲χ) تجزیه و تحلیل شدند.
نتایج: نتایج این مطالعه نشان داد که پلی مورفیسم هایPT ، FGB وPAI-1 با افزایش خطر ابتلاء به میوم رحمی در جامعه مورد مطالعه ارتباطی ندارند (۰۵/۰p>). در این مطالعه نشان داده شد که شیوع میوم رحمی با افزایش سن افزایش می یابد؛ میوم رحمی تا بیش از ۴۰% در بین زنان ۵۰-۴۱ سال رخ می دهد.
کلید واژه: فاکتور انعقادی، میوم رحمی، ترومبوز، پلی مورفیسم ژنتیکی
فصل اول
کلیات
و
مروری بر پیشینه تحقیقات
۱-۱- مقدمه :
مطالعات متعددی نشان داده است که ترومبوز وریدی یک عارضه شایع در بیماران مبتلا به سرطان است (۱۱۸،۸۴،۴۶،۱۸). Turosseau برای اولین بار در سال ۱۸۶۵، دریافت که تومورها باعث ایجاد تغییراتی در سیستم هموستاز می شوند (۱۰۲،۷۲،۶۷،۳۸،۲۰). نقش قطعی اجزای انعقادی در رشد اولیه تومور مشخص نشده است؛ به عنوان مثال رشد تومور در حیوانات دارای کمبود فیبرینوژن و نوع وحشی مشابه می باشد (۷۴،۷۳). به هر حال در طی متاستاز، فاکتورهای انعقادی نقش مهمی را در پایدار نگه داشتن و بقای سلولهای توموری ایفا می کنند (۷۷،۷۶،۷۳،۷۵،۵۲،۲۵).
از آنجایی که میوم ها نئوپلاسم^[۱] های خوش خیم عضلات صاف میومتریوم می باشند (۵۹)، در این مطالعه برای اولین بار ارتباط پلی مورفیسم چندین ژن از پانل ترومبوز با خطر بروز میوم رحمی (لیومیوم یا فیبروئید)، مورد بررسی قرار خواهد گرفت. از جمله این ژن ها می توان به فاکتور II (پروترومبین) ، β- فیبرینوژن و بازدارنده ی فعال کننده پلاسمینوژن۱(PAI-1)^[2] اشاره نمود.
۱-۲- نئوپلاسم :
اصطلاح نئوپلاسم از دو کلمه یونانی neos به معنای جدید و plassia به معنای قالب شدن مشتق شده است. نئوپلاسم از لحاظ بالینی به دو نوع خوش خیم و بدخیم تقسیم می شود که هر دو نوع آن از رشد غیر طبیعی سلولها ایجاد می شوند (۱۱). سارکوم^[۳]های رحمی یک گروه نادر از نئوپلاسم ها محسوب می شوند (۱۰۴،۱۲۱).
۱-۳- سارکوم رحمی :
سارکوم رحمی تومور نادر با منشأ مزودرمال است و ۶-۲% بدخیمی های رحمی را تشکیل می دهد (۱۰). سارکوم های رحمی از لحاظ بافت شناسی به سه نوع سارکوم استرومایی اندومتری (ESS)^[4]، کارسینوسارکوم (تومور مولرین مختلط بدخیمMMMT)^[5] و لیومیوسارکوم (LMS)^[6] طبقه بندی می شوند (۲۱)؛ در این مطالعه پس از آشنایی با انواع لیومیوسارکوم به نوع لیومیوم خوش خیم رحمی آن پرداخته می شود.
۱-۳-۱- لیومیوسارکوم :
لیومیوسارکوم بافت نرم تهاجمی به دست آمده از سلولهای صاف عضلانی می باشد و معمولاً منشاء آن بافت رحم و یا دستگاه گوارش است. سن متوسط درگیری در لیومیوسارکوم پائین تر از سایر سارکوم های رحمی است. شیوع بالاتر و پیش آگهی بدتر در زنان آفریقایی و آمریکایی دیده می شود. علائم بیماری کوتاه مدت است و برای بیماری اختصاصی نمی باشد این علائم شامل خونریزی واژینال، احساس درد در ناحیه لگن و احساس توده شکمی می شوند.
۵ نوع بالینی لیومیوسارکوم وجود دارد که عبارتند از: (۱) لیومیوسارکوم میکسوئیدی^[۷]؛ (۲) لیومیوبلاستوم^[۸]؛ (۳) لیومیوماتوز داخل وریدی^[۹]؛ (۴) لیومیوماتوز منتشر صفاقی^[۱۰]؛ (۵) لیومیوم خوش خیم رحمی^[۱۱] (۹).
لیومیوسارکوم میکسوئیدی با ظاهر ژلاتینی و حاشیه مشخص، تومورهایی هستند که به بافت های مجاور و عروق خونی شدیداً تهاجم می کنند.
لیومیوبلاستوم، تومور عضله صاف است که به صورت اپی تلوئیدی با سلولهای روشن و پلکسی فرم بروز می کند.
لیومیوماتوز داخل وریدی با رشد خوش خیم عضله صاف به داخل کانال های وریدی لیگامان پهن و وریدهای رحمی و ایلیاک مشخص می شوند.
لیومیوماتوز منتشر صفاقی نادر است و با ندول های خوش خیم عضله صاف که در حفره صفاقی پراکنده اند، مشخص می شود.
لیومیوم خوش خیم رحمی، تومور عضله صاف رحم است که گاهی به صورت بدخیم رفتار می کند و متاستاز خوش خیم بوجود می آورد که به ریه ها یا غدد لنفی منتشر می شوند (۹).
۱-۴- میوم ها :
میوم ها تومورهای خوش خیم و تک کلونی سلولهای عضله صاف دیواره رحم می باشند. میوم علاوه بر عضله صاف، از اجزای ماتریکس خارج سلولی شامل کلاژن، پروتئوگلیکان و فیبرونکتین نیز تشکیل شده است. میوم شایع ترین تومور جامد لگن در زنان است که منجر به بروز علائم در ۲۵% زنان در سنین باروری می شود. با توجه به اینکه میوم می تواند در بسیاری از زنان بدون علامت باشد، شیوع واقعی آن تا بیش از ۷۰% تخمین زده می شود (۷۰). میوم ها از رشد بیش از حد عضلات صاف و بافت همبند در رحم بوجود می آیند (۳۳).
دو مؤلفه در پیشرفت میوم وجود دارد؛ (۱) تبدیل سلولهای عضلانی طبیعی به سلولهای عضلانی غیر طبیعی و (۲) رشد آنها به تومورهای بالینی قابل تشخیص که مورفولوژیشان مشابه سلولهای عضله صاف میومتریوم طبیعی است. میوم ها ممکن است دارای یک یا چند جهش باشند و به صورت عقده های توموری با اندازه های مختلف (که به عضله صاف دیواره میومتریوم متصل شده اند) دیده شوند. میوم ها با مقادیر مختلفی از فیبروز های بافت همبند خارج سلولی احاطه شده اند. یافته های میکروسکوپی نشان می دهند که میوم ها از سلولهای ستاره ای شکل ماهیچه صاف تشکیل شده اند (۱۴).
تشخیص فاکتورها و مکانیسم های مولکولی درگیر در تبدیل سلولهای میومتریوم طبیعی به سرطانی در سطح سلولی ناشناخته مانده است. چندین مطالعه در سطح ژنومیک نیز شواهدی را مبنی بر وجود محیط مولکولی تغییریافته میوم در مقایسه با میومتریوم طبیعی نشان می دهد؛ که می توان آنها را بعنوان بیومارکر های دخیل در روند رشد میوم مورد ارزیابی قرار داد (۶۵). بررسی کلی الگوی بیان ژن مربوط به میوم رحمی ^[۱۲](ULMs) نشان می دهد که صدها ژن، از جمله ژن هایی که دارای نقش های کاربردی در تکثیر سلولی، تمایز و تولید ماتریکس خارج سلولی هستند، دچار بی نظمی می باشند (۱۲۲).
۱-۴-۱- طبقه بندی میوم ها :
میوم ها براساس محل قرارگیریشان در رحم طبقه بندی می شوند. میوم های زیر سروزی^[۱۳]، دقیقاً در زیر ناحیه سروز رحم قرار گرفته اند و ممکن است دارای پایه و یا بدون پایه باشند. میوم های درون دیواره^[۱۴] ای عمدتاً در داخل ضخامت میومتریوم یافت می شود، اما ممکن است حفره رحم را از حالت طبیعی خارج کنند. میوم های زیر مخاطی^[۱۵] زیر مخاط رحم (اندومتریوم) قرار گرفته اند و مانند میوم زیرسروزی، ممکن است دارای پایه و یا بدون پایه باشند. ۹۵% لیومیوم ها از نوع تومورهای زیرسروزی و درون دیواره ای می باشند و ۵٪ باقیمانده به صورت زیر مخاطی ظاهر می شوند (شکل ۱-۱) (۶۹).
شکل (۱-۱). محل قرار گیری میوم ها در رحم (۳۴)
عوارض بالینی میوم، که احتمالاً با محل قرارگیری آن در رحم مرتبط است، می تواند با طیفی از علائم، از جمله درد شکمی شدید، بی اختیاری ادرار و یبوست همراه باشد. میوم ممکن است منجر به ناباروری، سقط های خود به خودی، زایمان زودرس و یا سخت زایی شود (۹۹).
۱-۴-۲- شیوع میوم در ایران :
در مطالعه ای که از نظر محل قرارگیری میوم در زنان مبتلا صورت گرفت، ۵/۴۲ درصد از زنان میوم داخل دیواره ای، ۷/۳۶ درصد میوم زیرسروزی، ۴/۳ درصد میوم زیرمخاطی، ۹/۱۴ درصد هر دو نوع میوم درون دیواره ای و زیرسروزی و نهایتاً ۲/۲ درصد از زنان، هر دو نوع میوم زیرسروزی و زیر مخاطی را داشتند (۴).
۱-۴-۳- عوامل خطرزا :
مطالعات گسترده ای در حال انجام هستند تا اثرات عواملی که بر رشد و پیشرفت میوم ها ی رحمی دخیلند را مشخص کند. عوامل خطر شامل افزایش سن، چاقی، رژیم غذایی، ورزش، ضد بارداریهای خوراکی، سن شروع اولین قاعدگی، سابقه خانوادگی، تفاوت های نژادی و غیره می باشند.
۱-۴-۳-۱- افزایش سن :
تحقیقات نشان می دهد که با افزایش سن به خصوص در ۴۰ سالگی، شیوع میوم افزایش می یابد. عوامل هورمونی مرتبط با قبل از یائسگی ممکن است تنظیم کننده های مهم برای پیشرفت میوم در اواخر سال های باروری باشد (۷۸).
۱-۴-۳-۲- وزن :
در مطالعه ای مشخص شد که با افزایش هر ۱۰ کیلوگرم (اضافه وزن) تا ۲۱% خطر ابتلاء به میوم افزایش می یابد. مطالعات مشابه نیز نشان داده اند که بالا بودن میزان چربی بدن تا ۳۰% خطر ابتلاء به میوم را افزایش می دهد. افزایش وزن تبدیل هورمون آندروژن به استروژن را افزایش و هورمون های جنسی مرتبط با گلوبولین را کاهش می دهد. در نتیجه افزایش استروژن، شیوع و پیشرفت میوم افزایش می یابد.
۱-۴-۳-۳- رژیم غذایی :
در تعدادی از مطالعات ارتباط بین رژیم غذایی و میزان ابتلاء به میوم بررسی شده است. در یک مطالعه مشخص شد که گوشت قرمز وقوع ابتلاء به میوم را افزایش می دهد اما سبزیجات خطر ابتلاء به میوم را کاهش می دهند.
۱-۴-۳-۴- ورزش :
در بین زنان ورزشکار در مقایسه با زنانی که ورزش نمی کنند خطر ابتلاء به میوم تا ۴۰% کاهش می یابد. هنوز اثر ورزش با کم شدن سرعت تبدیل آندروژن به استروژن مشخص نشده است.
۱-۴-۳-۵- ضد بارداریهای خوراکی :
ارتباط قطعی ضد بارداریهای خوراکی و رشد میوم مشخص نشده، اما در یک مطالعه مشخص شد که خطر ابتلاء به میوم را می تواند افزایش دهد (۷۸).
۱-۴-۳-۶- سن شروع اولین قاعدگی :
افزایش خطر ابتلاء به میوم با سن شروع اولین قاعدگی در ارتباط است. شروع قاعدگی در سن زیر ۱۰ سالگی خطر ابتلاء به میوم های رحمی را افزایش می دهد و شروع قاعدگی با تأخیر یعنی در سنین بیشتر از ۱۶ سالگی با کاهش خطر ابتلاء به میوم رحمی در ارتباط است. در زنان یائسه که سطوح استروژن اندوژنی کاهش یافته است، میوم ها کوچکترند و تعدادشان نیز کمتر است.