پوست اولین و مهمترین سد دفاعی بدن است بنابراین لازم است هر گونه صدمهای به این ارگان در کوتاهترین زمان ممکن بر طرف شود. فرایند ترمیم زخم یکی از عملکردهای طبیعی بدن است که در شرایطی مانند برخی بیماریها، جراحیها و صدمات وسیع ناشی از سوختگیها و تصادفات بدن به راحتی قادر به ترمیم پوست نیست که به عنوان مشکل شناخته شده پزشکی مدرن است. استفاده از روشهای پیشرفته امکان بررسی و مطالعه تجدید یا ترمیم بافت را فراهم نموده است. در فرایند ترمیم سلولهای فیبروبلاست در محل آسیب تجمع میکنند و نقش مهمی را به عهده دارند. اخیراً اطلاعات جدیدی در مورد نقش التهاب و واکنشهای ایمونولوژیک عضو آسیب دیده و تغییرات سلولی در فرایند ترمیم زخم به دست آمده است (۳۴).
( اینجا فقط تکه ای از متن پایان نامه درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. )
۲-۸-۱٫ فیبروبلاست
فیبروبلاستها سلولهای مزانشیمیهستند که به آسانی در آزمایشگاه کشت داده میشوند و نقش مهمی در تقابلات مزانشیم و اپیدرم و ترشح فاکتورهای رشد و سایتوکاینهای مختلف دارند که اثر مستقیمی بر رشد و تمایز اپیدرم و تشکیل ماتریکس خارج سلولی میگذارند. فیبروبلاستها از دسته سلولهای ارزشمند در فرایند ترمیم زخم به شمار میآیند که در تمام مراحل زخم دخالت دارند. بخش زیادی از فیبروبلاستهای زخم میوفیبروبلاستها هستند که در بسته شدن زخم ظاهر میشوند. التیام زخم، حاصل مجموعه وقایع بیولوژیکی است که منجر به احیا و پیوستگی بافت میشود. فازهای مختلف این فرایند عبارتند از: التهاب، تکثیر و تجدید ساختار. در طی فاز التهاب، هموستاز و ارتشاح سلولهای التهابی حاد رخ میدهد. در این میان فیبروبلاستها نقش محوری در فرایندهای رسوب ماده بین سلولی و تجدید ساختار بافت ترمیمی دارند. فیبروبلاست هم در نقش سلول سازنده ظاهر میشود که ماتریکس غنی از کلاژن را تولید میکند و هم به عنوان سلول پیام دهنده (signaling cell) عمل می کند و فاکتورهای رشد را ترشح میکند که برای ارتباط بین دو سلول در طی فرایند التیام مهم است. بروز وقفه در فرایند التیام زخم یک مشکل مهم بالینی است که هزینههای زیادی را بر جامعه تحمیل میکند.
شکل ۲-۱۸٫ فیبروبلاست
لایه پاپیلار که واجد فیبروبلاستهای اصلی پوست است فاکتور مهمی که برای آغاز فرایند تکثیر اپیدرم مورد نیاز است را تولید می کند. سلول اصلی درم، فیبروبلاست است که گلیکوپروتئینهای ماتریکس خارج سلولی، فیبرهای الاستیک و رتیکولر، گلیکوز آمینو گلیکانها و انواع کلاژن را تولید میکند. این سلولها پروتئینهای کلیدی اتصالی اپیدرم به لایهی بازال هستند که در مهاجرت و تکثیر سلولهای اپیدرمی نقش دارند. فیبرونکتین، مشتق کلیدی فیبروبلاست، معرف التیام است. کلاژن فراوانترین پروتئین موجود در بافتهای حیوانی است که نقش مهمی در هموستاز بافت همبند به عهده دارد. فیبروبلاستها سلولهای اصلی تولید کننده کلاژن هستند و مسئول بازسازی آن میباشند (۶۶).
با توجه به نکات فوق و و جود انواع زخمهای مزمن دیابتیک، سوختگی، زخم بستر، زخمهای مزمن بعد از عمل جراحی و به منظور مطالعات بیولوژیکی و تولید فرآوردههای انسانی، بررسیهای ویروس شناسی (به عنوان وکتورهای انسانی) و همچنین اختلالات ژنتیکی و با توجه به اهمیت نقش سلول فیبروبلاست در فرایند التیام زخم و آزمایشات سیتوژنیک نیاز به داشتن یک بانک سلولی استاندارد برای نگهداری سلول فیبروبلاست کشت داده شده ضروری است (۹۱و۶۵و۶۰).
ترمیم زخم میتواند روند بهبود بیماری یا عفونی شدن زخم را تحتتأثیر قرار دهد. به این منظور باید ترمیم زخم را به طور جزئیتری مورد بررسی قرار داده تا بتوان مهمترین مرحلهای را که در این فرایند نقش دارد به بهترین نحو تحت کنترل در آورد و به این ترتیب به تسریع التیام زخم کمک کرد. ترمیم زخم فرآیندی پیچیده و پویا، شامل بازسازی هر چه سریعتر ساختارهای سلولی و لایههای بافتی در بافت آسیب دیده میباشد و مراحل فعالسازی کراتینوسیتها، فیبروبلاستها، سلولهای اندوتلیال، ماکروفاژها و پلاکتها را در بر میگیرد. تعدادی از فاکتورهای رشد و سایتوکاینها توسط این سلولها آزاد شده که جهت انسجام و هماهنگی عمل التیام زخم ضروری هستند. به طور کلی چهار مرحله مجزا در ترمیم انواع زخمها وجود دارد: مرحله التهاب، مرحله پاکسازی، مرحله تکثیر و مرحله بلوغ یا بازسازی که در تمام این مراحل رشد فیبروبلاستها نقش مهمی را ایفا میکنند. ترمیم زخم در بیشتر موارد به سرعت انجام میگیرد. در حالی که بعضی از زخمهای حاد و مزمن به چندین هفته یا ماه برای بهبود نیاز دارند که این تأخیر میتواند به دلیل ایجاد عفونت، کمبود عروق خونی کافی در محل زخم، فشارهای وارده و سایر عوامل باشد. وجود زخمهایی که به سختی التیام مییابند یکی از مشکلات عمده است. بیش از ۱۰۰ فاکتور فیزیولوژیکی در ترمیم زخم دخالت دارند. از آن جمله میتوان به کاهش یا نقص تولید فاکتورهای رشد، پاسخ آنژیوژنیکی، عملکرد ماکروفاژها، تجمع کلاژن، فعالیت سد اپیدرمی، مقدار بافت گرانولاسیون، رشد و مهاجرت فیبروبلاستها و کراتینوسیتها و تعداد سلولهای عصبی اپیدرمیاشاره کرد (۲۵).
شکل ۲-۱۹٫ نمایی شماتیک از اندامکهای داخلی فیبروبلاست
۲-۹٫ زخم
ترمیم زخم فرآیندی پیچیده است که به ۳ مرحلهی واکنشهای التهابی[۶۲]، تکثیر[۶۳] و بازسازی[۶۴] که با هم همپوشانی دارند تقسیم میشود. مرحلهی التهاب شامل پاسخهای عروقی است که مرتبط با انعقاد خون، هموستاز و همچنین وقایع سلولی همچون نفوذ لوکوسیتها با عملکردهای متفاوتی از ترشح سایتوکاینها هستند که آغازگر پاسخهای تکثیری ترمیم زخم میباشند. برخی از محققین فرایند ترمیم زخم را در ۴ مرحله توضیح میدهند که برای برجستهتر نشان دادن اهمیت پاسخ عروقی، اولین مرحله را به هموستاز اختصاص میدهند. طی مرحلهی تکثیر، تشکیل اپیتلیوم به منظور پوشش سطح زخم همزمان با رشد بافت گرانوله شده (بافت التیامی) برای پر کردن فضای زخم اتفاق میافتد. تشکیل بافت گرانوله شده شامل تکثیر فیبروبلاستها، وضعیت کلاژنها، ماتریکس خارج سلولی و رشد عروق خونی جدید میباشد. همزمان با تشکیل بافت جدید در زخم، مرحلهی بازسازی برای بازگرداندن یکپارچگی ساختار بافت و عملکرد آن شروع میشود.
۲-۹-۱٫ چگونگی ترمیم زخم طی روزهای مختلف
۲-۹-۱-۱٫ ۲۴ ساعت اول
نوتروفیلهایی که در حاشیهی برش زخم حضور دارند به سمت لختهی فیبرینی حرکت میکنند. طی ۲۴ تا ۴۸ ساعت اول، سلولهای اپیتلیال از لبه ی زخم (با تکثیر سلولی بسیار کم) تا حاشیهی برش در درم حرکت کرده و اجزای غشای پایه را طی این حرکت رسوب میدهند. این سلولها به زیر خط میانی پوستهی زخم آمیخته شده و با تولید مداوم ولی نازک لایهی اپیتلیال باعث بسته شدن زخم میشوند.
۲-۹-۱-۲٫ روز سوم
ماکروفاژها در این مرحله به طور گستردهای جایگزین نوتروفیلها میشوند. بافت گرانولاسیون به فضای برش حمله میکند. در این مرحله فیبرهای کلاژن در حاشیهی برش حضور پیدا میکنند ولی چون در ابتدا به صورت عمودی جهتیابی کردهاند باعث اتصال دو لبهی برش نمیشوند. تکثیر سلولهای اپیتلیال لایهی اپیدرم را ضخیمتر میکند.
۲-۹-۱-۳٫ روز پنجم
فضای برش با بافت گرانولاسیون پر شده است. رگسازی جدید در حالت ماکزیمم میباشد. تعداد فیبرهای کلاژن بیشتر شده و شروع به اتصال دادن لبههای زخم میکنند. اپیدرم به ضخامت عادی خود بر میگردد و تمایز سلولهای سطحی منجر به ایجاد ساختمان اپیدرمی بالغ با سطح کراتینیزاسیون میشود.
۲-۹-۱-۴٫ هفتهی دوم
تجمع مداوم کلاژن و تکثیر فیبروبلاستها ادامه دارد. ارتشاح لوکوسیتها، ادم و عروق منتشره ناپدید میشوند. در این مرحله روند طولانی متعادل کنندهی شروع میشود که با افزایش تجمع کلاژنها در محل زخم به همراه پس رفت کانالهای عروقی صورت میگیرد.
۲-۹-۱-۵٫ اواخر ماه اول
محل زخم حاوی بافت همبند سلولی عاری از ارتشاحات التهابی بوده و با اپیدرم پوشش داده شده است. اتصالات درمی که در خط برش از هم گسیخته شده بودند به طور دائمی ناپدید شدند. سپس قدرت کششی زخم افزایش مییابد ولی ممکن است ماهها طول بکشد تا محل زخم شده به حداکثر میزان قدرت کششی دست یابد.
۲-۹-۲٫ مراحل ترمیم زخم
شکل ۲-۲۰٫ مراحل ترمیم زخم پوستی
۲-۹-۲-۱٫ مرحلهی التهابی
التهاب از اجزای بسیار مؤثر واکنش اولیهی ذاتی بدن به جراحت میباشد. این مرحله به ترمیم بافت و بازگشت عملکرد ختم میشود. پاسخ التهابی به پاسخهای سلولی و عروقی تقسیم میشود. این پاسخ ۲۴ تا ۴۸ ساعت به طول می انجامد و ممکن است در برخی حالات تا ۲ هفته هم ادامه یابد (۹۹). جراحت بافتی با شروع التهاب حاد و ورود نوتروفیلها همراه است که در روز ۱ بعد از آسیب به بافت حدود ۵۰ درصد از تمام سلولها در محل زخم ظاهر میشوند. مونوسیتها/ ماکروفاژها هم به طور همزمان به محل زخم هجوم میبرند. بعد از روز ۲ با بسته شدن زخم و اپیتلیالیزاسیون، تعداد نوتروفیلها که از فراوانترین سلولهای خونی هستند کاهش مییابد. با توجه به اینکه ماکروفاژها دارای ظرفیت تولید سایتوکاینهای التهابی و فاکتورهای رشد هستند، در ترمیم زخم نقش اساسی ایفا میکنند. قابل ذکر است که بعد از روز ۱۴ لنفوسیتها با تعدادی مساوی با مونوسیتها به محل زخم جذب میشوند چون لنفوسیتها علاوه بر اینکه به عنوان سلول افکتور برای آنتیژن اختصاصی عمل میکنند، در تولید فاکتورهای رشد هم نقش دارند که در مرحلهی بازسازی ترمیم زخم شرکت میکنند (۸۳). جراحت بافتی باعث تخریب رگها و خونریزی میشود. پلاکتها نقش خود را با چسبیدن، تجمع و رهاسازی بسیاری از میانجیها برای تسهیل انعقاد نشان میدهند. با اینکه هموستاز اصلیترین جزء در انعقاد خون است دارای عملکردی ثانویه در آغاز مسیر ترمیم از طریق رهاسازی جاذبهای شیمیایی و فاکتورهای رشد میباشد. در پاسخ به این مدیاتورها، لوکوسیتهایی همچون نوتروفیلها و ماکروفاژها به ناحیهی زخم نفوذ میکنند که به پاکسازی و حذف بافتهای تخریبی و ذرات خارجی کمک میکنند. ماکروفاژها در محل زخم با رهاسازی فاکتورهای رشد و سایتوکاینها آغازگر تشکیل بافت گرانوله شده هستند (۶۱).
پاسخ سلولی مرحلهی التهابی با اثر لوکوسیتها در محل جراحت بارز میشود. در مرحلهی ابتدایی، نوتروفیلها و مونوسیتها از برجستهترین سلولها در محل جراحت هستند که از مویرگها به سمت بافت زخمی شده مهاجرت میکنند. فراخوانی نوتروفیلها و مونوسیتها به واسطهی فاکتورهای جاذب شیمیایی که در طی هموستاز توسط ماست سلها رها میشوند اتفاق میافتد. تولید فاکتورهایی مثل کالیکرین، فیبرینوپپتد توسط فیبرینوژن در مسیر انعقاد به بیان مولکولهای چسبنده داخل سلولی کمک میکند. ماکروفاژها از مهمترین سلولهای تنظیمی در واکنشهای التهابی هستند. ماکروفاژها با فاگوسیتوز و از بین بردن ارگانیسمهای بیماریزا و جارو کردن ضایعات بافتی و تخریب نوتروفیلهای باقی مانده نقش خود را ایفا میکنند. بعد از اتصال به غشای خارج سلولی، فاگوسیتوز سلولی، باکتریایی و بافتی طی رهاسازی واسطههای واکنشگر اکسیژن و پروتئینهای آنزیمیانجام میشوند. این فرایندهای مهم که توسط ماکروفاژها و مونوسیتها صورت میگیرد در تحریک آنژیوژنز و تشکیل بافت گرانولاسیون نقش دارند.
شکل ۲-۲۱٫ نگاهی کلی به فاز التهابی ترمیم زخم
ماکروفاژها با رهاسازی فاکتورهای جاذب شیمیایی (مثل فیبرونکتین) در جذب فیبروبلاستها به ناحیهی زخم نقش دارند. ماکروفاژها را میتوان به عنوان کارخانهای برای تولید فاکتورهای رشدی مثل PDGF[65]، فاکتور رشد فیبروبلاست، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی، TGF-β[۶۶] و TGF-α دانست. این سایتوکاینها باعث تحریک مهاجرت سلولی، تکثیر و تولید ماتریکس میشوند. ماکروفاژها نقش انتقالی اساسی بین التهاب و ترمیم بازی میکند (۶۱).
شکل ۲-۲۲٫ روز سوم زخم (فاز التهابی)
شکل ۲-۲۳٫ روز پنجم زخم (مرحلهی ری اپیتلیالیزاسیون و رگسازی)
۲-۹-۲-۱-۱٫ میانجیهای شیمیایی التهاب
مواد شیمیایی مختلفی در آغاز و کنترل التهاب دخیل هستند. این مواد به طور هماهنگ کار میکنند: برخی از آنها پروتاگونیست و برخی هم آنتاگونیست التهاب هستند. این میانجیها شامل آمینهای وازواکتین هیستامین و سروتونین، پلاسما پروتئازهای کیتین، متابولیتهای آراشیدونیک اسید پروستاگلاندینها (PGs)[67]و لوکوترینها (LTs)[68]، سایتوکاینها، فاکتورهای رشد، رادیکالهای آزاد نیتریک اکسید و رادیکالهای آزاد مشتق از اکسیژن هستند (۶۱).
۲-۹-۲-۱-۲٫ پروستاگلاندینها و لوکوترینها
پروستاگلاندینها و لوکوترینها دو نوع عمده از مواد زیستی قوی هستند که از فسفولیپیدهای غشایی ترشح میشوند. این مواد تقریباً در تمام سلولهای بدن و در پاسخ به آسیب غشای سلولی تولید میشوند. پروستاگلاندینهای I2، D2، E2 و F2α موادی قوی برای گشادی رگها هستند در حالی که پروستاگلاندینهای D2، E2 و F2α در افزایش نفوذپذیری رگها و ایجاد ادم نقش دارند. پروستاگلاندین E2 دارای فعالیت کموتاکتیک است و باعث جذب لوکوسیتها به ناحیهی زخم میشود. به نظر میرسد پروستاگلاندین E2 با دیگر مواد التهابی مثل برادیکینین همکاری دارد و در حساس شدن رسپتورهای درد دخیل است. لوکوترینها گروه دیگری از آراشیدونیک اسیدها هستند. لوکوترین B4 از عوامل کموتاکتیک قوی بوده و باعث تحریک تجمع نوتروفیلها میشود در حالی که لوکوترینهای C4، D4 و E4 در تنگ شدن رگها و افزایش نفوذپذیری عروق نقش دارند.
۲-۹-۲-۲٫ مرحله تکثیر
پاسخهای التهابی ابتدایی به جراحت، چارچوب لازم برای تولید سدی جدید فراهم میکند. در این مرحله از ترمیم فعالیت سلولی غالب است. وقایع عمده در این مرحله شامل ساخت سد نفوذپذیر (ری اپیتلیالیزاسیون)[۶۹]، برقراری ذخیرهی خونی کافی (آنژیوژنز)[۷۰] و تقویت بافت آسیب دیده درم (فیبروپلازیا)[۷۱] میباشد.
۲-۹-۲-۲-۱٫ ری اپیتلیالیزاسیون: ری اپیتلیالیزاسیون فرایند بازسازی اپیدرم سالم پس از جراحت پوستی است که شامل مراحل مهاجرت کراتینوسیتهای اپیدرمی مجاور به محل زخم، تکثیر کراتینوسیتها، تمایز اپیتلیوم جدید به اپیدرم طبقهبندی شده و بازسازی ناحیهی غشای پایه[۷۲] کامل که ارتباط دهندهی اپیدرم با درم زیرین است.
۲-۹-۲-۲-۲٫ فیبروپلازیا: فیبروپلازیا شامل فرآیندی از تکثیر فیبروبلاست و مهاجرت آن به لختهی فیبرینی زخم و تولید کلاژن جدید و دیگر پروتئینهای ماتریکس که در تشکیل بافت گرانولاسیون سهیماند میباشد. به عنوان پاسخ اولیه، فیبروبلاستها در لبهی زخم شروع به تکثیر میکنند و تقریباً از روز سوم الی چهارم به ماتریکس موقتی که در لختهی خون حضور دارد مهاجرت میکنند، محلی که ماتریکس غنی از کلاژنها، پروتئوگلیکانها و الاستین را ایجاد میکنند. زمانی که فیبروبلاستها به محل زخم مهاجرت میکنند، تدریجاً به فنوتیپهای پروفیبروتیک تغییر مییابند و عملکرد اصلی آنها سنتز پروتئینها میشود. همچنین فیبروبلاستها به فنوتیپهای میوفیبروبلاست تغییر مییابند که در انقباض زخم دخیلاند. امکان تولید فنوتیپهای دیگری هم وجود دارد که هر کدام نقش متفاوتی در ترمیم زخم داشته باشند. مولکولهای ساختاری ماتریکس خارج سلولی اولیه مثل فیبرونکتین و کلاژن در تشکیل بافت گرانولاسیون شرکت میکنند. فیبرونکتین یک گلیکوپروتئین است که در افزایش عملکرد فیبروبلاستها نقش دارد و باعث اتصال آنها به ماتریکس خارج سلولی میشود که پایهای چسبنده برای مهاجرت سلولی فراهم میکند. فاکتورهای رشد اپیدرمی و فیبروبلاستی باعث تعدیل تکثیر و مهاجرت فیبروبلاستها میشوند. تکثیر فیبروبلاستها در شرایط اسیدی با میزان کم اکسیژن که در مرکز زخم یافت میشود محرک تکثیر فیبروبلاست میباشد. با تشکیل رگهای جدید طی آنژیوژنز و افزایش گنجایش اکسیژن، این محرک کاهش مییابد.
۲-۹-۲-۲-۳٫ آنژیوژنز: آنژیوژنز به معنی رشد رگهای جدید با جوانهزنی رگهای مجاور به محل زخم است. در پاسخ به جراحت، سلولهای اندوتلیال رگ آغازگر فرایند آنژیوژنز میباشند که شامل فعال شدن سلولهای اندوتلیال، تجزیهی غشای پایه، جوانه زنی به سمت زخم، تکثیر سلولی، تشکیل ساختار توبولی (لولهای)، بازسازی غشای پایه و در نهایت پسرفت و عود عروق تازه شکل گرفته برای بازسازی بافت میباشد. سایتوکاینهای آزاد شده توسط ماکروفاژها در تحریک آنژیوژنز طی ترمیم زخم نقش دارند.
۲-۹-۲-۳٫ مرحلهی بازسازی
بازسازی متشکل از رسوب ماتریکس و تغییرات بعدی آن در طول زمان است. این وقایع در طول تمام فرایند ترمیم و زمانی که لختهی فیبرین در مرحلهی اولیهی التهاب ایجاد میشود با بافت گرانولاسیون که غنی از کلاژن نوع III است تعویض میشود و رگهای خونی در مرحلهی تکثیر با زخم کلاژندار از نوع I که رگهای خونی بالغ کمتری دارد تعویض میشود (۶۱ و ۲۵).
۲-۹-۳٫ اهمیت ماکروفاژها در التیام زخم
بعد از تولد، ماکروفاژها در مراحل مختلف از التیام زخم و تعدیل عملکرد انواع مختلف سلولی مرتبط با پروسه مؤثر است. از دیر باز مزیت التهاب و سلولهای التهابی در التیام زخم و فیبروز مرتبط با تشکیل اسکار موضوع مورد بحث بوده است. ماکروفاژهای مرتبط با زخم (WAM)[73] نقش اساسی در کنترل التهاب زخم ایفا میکنند. عبور از یک مرحله به مرحلهی دیگر التیام زخم، به بلوغ و تمایز سلولهای اصلی مثل کراتینوسیتها، فیبروبلاستها و ماکروفاژها بستگی دارد.
به منظور نشان دادن مشارکت ماکروفاژها در کنترل التیام زخم، مطالعات زیادی برای آنالیز التیام زخم به هنگام نقصان ماکروفاژها انجام شده است. اولین مطالعه در ارتباط با اثر دادن کورتیکوستروئیدها برای ایجاد نقص در ماکروفاژهای موجود در زخم ایجاد شده در خوکچههای هندی بود که نتیجهی آن کاهش ارتشاح فیبروبلاستها به محل زخم و کاهش فیبروز بود. در واقع این نتیجه مطابق با نتیجهای است که در التیام زخمهای جنینی بدون فیبروز که به دلیل عدم ارتشاح توسط ماکروفاژها بود مشاهده میشد. در مطالعاتی که روی موش انجام شد، ایجاد نقصان در ماکروفاژها قبل از جراحت باعث وقوع نقص در تشکیل بافت گرانولاسیون، ۳ روز بعد از ایجاد جراحت میشود که آن هم با نقص رگسازی، تأخیر در بسته شدن زخم و بلوغ بافت گرانولاسیون مرتبط است. لوکاس و همکارانش طی آخرین مطالعهای که انجام دادند، بین موشهای سالم و موشهای نقصان یافته که ۹ روز بعد از ایجاد زخم مورد بررسی قرار گرفتند هیچگونه تفاوت بیولوژیک و یا مورفولوژیک مشاهده نشد، این نتایج گویای مشارکت کمتر ماکروفاژها در مراحل تأخیری میباشد (۸۲).
۲-۹-۳-۱٫ فنوتیپ ماکروفاژهای زخم
از لحاظ شماتیک، ماکروفاژهایی که با عوامل میکروبی و سایتوکاینهایی مثل اینترفرون گاما فعال میشوند به عنوان ماکروفاژهای M1 شناسایی میشوند. این ماکروفاژها تولید میزان مهمی از نیتریک اکسید (NO) و سایتوکاینهای پیش التهابی مثل TNF-α، IL-1β، IL-6 و IL-12 و بیان مولکولهای MHCII را فراهم میکند. آنها دارای خواص ضد میکروبی و ضد توموری هستند. ماکروفاژهای M2 هتروژن بوده و به ۳ زیر گروه تقسیم میشوند. ماکروفاژهای فعال متناوبی یا ماکروفاژهای M2b در پیشبرد پاسخ التهابی برای افزایش IgE در آلرژی و ایمنی انگل نقش دارند، ماکروفاژهای M2b در پیشبرد پاسخ التهابی Th2 مؤثرند که دارای خواص تنظیمی ایمنی هستند. ماکروفاژهای غیر فعال یا M2c قادر به کنترل التهاب و بازسازی بافت هستند. فنوتیپ ماکروفاژهای ارتشاحی در زخمهای پوستی به طور کامل مشخص نشده است ولی به نظر میرسد در مراحل مختلف از مسیر التیام زخم، ماکروفاژها تغییر یافته و نقشهای عملکردی مختلفی را نشان میدهند.
دانشمندان تکامل فنوتیپی ماکروفاژها را به این صورت توضیح میدهند که در روز اول ماکروفاژها تولید TNF-α، IL-6 و به میزان کم TGF-β را بر عهده دارند و در روز هفتم از مرحلهی التهابی به مرحلهی تنظیمی ایمنی یا بازسازی بافت انتقال مییابند. در مورد اینکه کلونیزاسیون باکتریایی تا چه حد در تغییر فنوتیپ ماکروفاژهای وابسته به زخم اثر دارد اظهارات مشخصی وجود ندارد ولی این موضوع واضح است که ترکیبات باکتریایی و انگلی از فعال کنندههای اصلی ماکروفاژها هستند (۸۲).
۲-۹-۳-۲٫ اثر ماکروفاژها بر فیبروبلاستها و میو فیبروبلاستها
ارتشاح فیبروبلاستها در مراحل اولیهی تشکیل بافت گرانولاسیون آغاز میشود. فیبروبلاستها در مراحل مختلف از ترمیم زخم حضور دارند که در تشکیل بافت گرانولاسیون و تولید سایتوکاینهای محرک تکثیر کراتینوسیتها، مهاجرت آنها و در نهایت تمایز به میوفیبروبلاستها و بسته شدن زخم سهیم هستند. تولید مولکولهایی همچون TNF-α، IL-6 و IL-1 توسط ماکروفاژهای فعال باعث القای تولید مولکولهای پیش ری اپیتلیالیزاسیون مثل KGF توسط فیبروبلاستها میشود. بر اساس دانش امروزی ما، ماکروفاژها نقش کلیدی در ترمیم زخم دارند. ترمیم فرآیندی پیچیده و تکاملی به شمار میآید که به دلیل انعطافپذیری آن، گردش و تکامل ماکروفاژهای مرتبط با زخم، مطابق الگوی بیان سایتوکاینی آنها میباشد. بنابراین به نظر میرسد ماکروفاژها هدفی ایدهآل برای درمان بالینی زخمهای مزمن باشند. برای رسیدن به این هدف، طبقهبندی و شناسایی بیشتر آنها مورد نیاز است. ماکروفاژهای مرتبط با زخم همانند دیگر سلولهای التهابی، شامل مونوسیتهای خونی ارتشاحی بوده که از فنوتیپ التهابی به فنوتیپ ترمیمی تغییر مییابند.
